本发明提供了一种工业化生产硝酸布康唑中间体：即1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)的方法。本发明的方法是：1、格氏反应：以对氯氯苄为原料，在甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂中和镁粉进行格氏反应。2、缩合反应：加入环氧氯丙烷继续反应，得到化合物Ⅱ，其为制备硝酸布康唑的重要中间体。本方法采用的原料价廉易得，反应溶剂采用更加安全，适合工业化生产。
1.一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）格氏反应：在20L干燥反应釜中，室温下依次加入镁粉504g，无水甲基叔丁基醚和四氢呋喃体积比15:1的混合溶剂6.4L及催化量的碘，配制含有对氯氯苄3.22kg的无水甲基叔丁基醚的溶液共4L，搅拌下先滴入0.6~0.8L，搅拌至反应引发，溶液变浑浊，温度上升，温度升至40℃，继续滴加余下溶液，保持40~50℃，1~2小时滴毕，再保温1~2小时；（2）缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷1.85kg的无水甲基叔丁基醚4L的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃，1~2小时滴毕，降至室温，将反应液移至含15L水与浓硫酸0.6L的混合液中，低于10℃搅拌1~2小时，静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130~140℃/3mmHg的馏份，得3.6kg无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="157"/>。技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体(式II化合物)的制备方法。
背景技术
硝酸布康唑(ButoconazoleNitrate，64872-76-0)，化学名1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫代]丁基]-1H-咪唑硝酸盐，(±)-1-[4-(4-chlorophenyl)-2-[(2，6-dichlorophenyl)thio]butyl]-1H-imidazolemononitrate，是一种新型的咪唑类广谱抗真菌药物，主要作用于真菌细胞膜，通过改变细胞膜的通透性而导致其渗透阻力增加和真菌活力减小，对白色念珠菌，热带念珠菌和该属其他种引起的阴道感染高度有效，临床上主要用于经确诊后的由念珠菌引起的外阴，阴道霉菌感染。在妇科用药中，外用药的市场越来越大，份额逐步上升，临床数据证实，硝酸布康唑与目前市场上的热销的主产品硝酸咪康唑(达克宁栓)相比用量少，疗效显著，用药次数少等优点，其市场前景被广泛看好。因此需要寻找一种更加经济，安全，方便操作的制备方法。硝酸布康唑的主要合成路线如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)，为硝酸布康唑生产中的重要中间体。文献J.Med.Chem.21，840(1978)中采用对氯氯苄为起始原料，以乙醚为溶剂，经过格氏反应，和环氧氯丙烷反应得1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇，再经三步反应得到硝酸布康唑。该方法采用了廉价易得的对氯氯苄为原料，但制备化合物I和II的过程中使用乙醚为反应溶剂，在生产中有特别大的危险性，不适合工业化生产。CN20110044817对该上述方法进行了改进，采用甲基叔丁基醚和乙醚的混合溶剂进行制备硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)，减少了乙醚的用量，但是混合溶剂中乙醚的用量，仍为J.Med.Chem.21，840(1978)方法中的20％以上。采用部分乙醚进行反应，将同样会出现格氏反应不易控制，特别是在工业化大生产中爆沸冲料，造成大量乙醚挥发，甚至引起爆炸，进而对人员设备等造成损伤破坏。因此，完全有必要进一步的开发一种适合工业化生产，易于操作、安全、环保、经济的制备硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)的方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，降低成本，增大生产的安全性，我们将格氏反应中使用的乙醚等溶剂改用甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂，本发明提供了一种易于放大操作、适合于工业化生产的硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)的制备方法。本发明所采用的技术方案是：(1)格氏反应：将对氯氯苄和镁粉先在甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂中进行格氏反应，制备得到对氯苄基氯化镁。(2)缩合反应：反应体系直接滴入环氧氯丙烷继续进行缩合反应，得到1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(II化合物)。与现有技术相比，本发明的改进之处是格氏反应的溶剂，选用的为甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂。由于乙醚沸点低，易挥发，在放大生产过程中，格氏反应可能发生爆沸，反应不易控制，会增大生产的危险性，采用甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液，因沸点高，安全系数增加，是此类格氏反应的良好溶剂。同时，出人意料的由于对氯氯苄上的2个氯存在竞争反应，单独用四氢呋喃，则参与格氏反应的是主要是苯环4位氯(为副反应)，而非苄基氯参加反应，得到的全是苯环4位氯被取代的化合物，见图，这也是在制备1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(II化合物)的反应中产生的主要杂质。单独用甲基叔丁基醚，则格氏反应难以引发。因此我们选用了甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液做格氏反应的溶剂，在室温下既能很容易引发苄基氯参与的格氏反应，又能降低苯环4位氯参与的副反应的发生，保证反应的正常进行。由于使用的甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂都有较高沸点，可降低由于使用乙醚或含有乙醚的混合溶剂等低沸点溶剂，常会发生的爆沸现象，甚至会发生爆炸等事故的危险，增加工业化生产过程中的可操作性和安全性。同时由于选用了合适的溶剂，减少了副反应的发生，保证主反应能有较高收率，增加此类反应的工业化生产的可行性。实验中选用的甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液体积比的范围为20∶1～10∶1，实验证明四氢呋喃占的比例越高，杂质就会增大，产品的纯度就降低；四氢呋喃占的比例越低，引发反应的时间越长，操作的难度增加。优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液的体积比15∶1。本发明提供了一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的方法，其步骤如下：(1)格氏反应：以对氯氯苄为原料，在甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂中和镁粉进行格氏反应。(2)缩合反应：未加分离纯化，直接向格氏试剂中滴加环氧氯丙烷的甲基叔丁基醚溶液继续反应，得1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="475"/>所述的格氏反应中甲基叔丁基醚和四氢呋喃的体积比为20∶1～10∶1。特别优选的体积比为15∶1。所述的格氏反应方法，其特征在于：先在室温下引发，温度升高，再滴加余下对氯氯苄溶液，维持40～50℃滴加1～2小时，继续保温反应1～2小时。所述的缩合反应方法，其特征在于：向格氏试剂中滴加环氧氯丙烷溶液，维持在40～50℃滴加1～2小时，继续保温反应1～2小时。
附图说明
图1甲基叔丁基醚和四氢呋喃为溶剂的化合物II的HPLC图图2乙醚溶剂(根据文献J.Med.Chem.21，840(1978)和专利GB1567431)制得的化合物II的HPLC图图3乙醚和甲基叔丁基醚为溶剂(根据专利CN20110044817)制得的化合物II的HPLC图图4四氢呋喃为溶剂制得的化合物II的HPLC图其中，保留时间约为4.2′的峰为苯环氯参加反应生成的副产物。保留时间约为8.8′的峰为苄基氯参加反应生成的主产物，即1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步说明。本发明实施例的制备方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。实施例1：1、格氏反应：在20L干燥反应釜中，室温下依次加入镁粉504g(21mol)，无水甲基叔丁基醚和四氢呋喃(体积比15∶1)混合溶剂6.4L及催化量的碘，搅拌下先滴入0.6～0.8L含有对氯氯苄3.22kg(20mol)的无水甲基叔丁基醚的溶液(共4L)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至40℃左右，继续递加余下溶液，保持40～50℃，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。2、缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷1.85kg(20mol)的无水甲基叔丁基醚4L的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。将反应液移至含15L水与浓硫酸0.6L的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130～140℃/3mmHg的馏份，得3.6kg无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)。(收率约83％，HPLC纯度91.16％)。3、取代反应：在50L反应釜中，0℃左右下依次加入咪唑680g(10mol)，DMF9.6L，分次加入50％的氢化钠480g(10mol)，约1.5～2h加毕。在室温搅拌至无氢气放出，升温至60℃，滴加化合物II2.19kg(10mol)和DMF700ml组成的溶液，约1h滴毕。降至室温，搅拌10小时。降温至0℃下加入正己烷7L，剧烈搅拌10min，缓慢加入冷水，直至不再析出固体。过滤得类白色固体。用乙酸乙酯重结晶，得白色固体，即为化合物III，产率约为60％，mp107～109℃。4、氯代反应：向干燥20L反应釜中加入化合物III1.4kg(5.58mol)，10℃以下，滴加氯化亚砜7L，滴毕，升温回流1h，回收氯化亚砜。降至室温，剩余物用二氯甲烷溶解，10％碳酸钾溶液调呈碱性，分出有机层，水洗至中性，干燥。过滤，浓缩，得淡黄色粘稠物，即为化合物IV，产率约99％。5、硝酸布康唑的合成：向蒸干溶剂后的含化合物IV的反应釜中，加入2，6-二氯苯硫酚2.0kg(11.16mol)，无水碳酸钾1.54kg(11.16mol)，丙酮2.22L，加热回流24h。减压回收溶剂，向剩余物中加水2.22L，甲基叔丁基醚1.48L，分出有机层，水层用4.5L甲基叔丁基醚提取三次，合并有机层，水洗呈中性，干燥，过滤。搅拌下向滤液中滴加65％硝酸1.08kg(11.16mol)，至析固，过滤，干燥，得白色固体，即为硝酸布康唑粗品。粗品用丙酮和乙酸乙酯重结晶，干燥，得白色粉末，收率约为90％，mp160～162℃。对比实施例采用的实验方法同上述实施例中的步骤1格氏反应，步骤2缩合反应。仅溶剂进行替换，得到的化合物II。对比实施例1(根据文献J.Med.Chem.21，840(1978)和专利GB1567431)：格氏反应：在干燥2L反应瓶中，室温下依次加入镁粉50.4g(2.1mol)，乙醚0.64L及催化量的碘，搅拌下先滴入60～80ml含有对氯氯苄0.322kg(2mol)的无水乙醚的溶液(共0.4L)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至回流，继续递加余下溶液，保持回流，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷0.185kg(2mol)的无水乙醚0.4L的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。将反应液移至含1.5L水与浓硫酸600ml的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用乙醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130～140℃/3mmHg的馏份，得无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)，收率53.5％，HPLC纯度66.05％。对比实施例2：(根据专利CN20110044817)格氏反应：在干燥2L反应瓶中，室温下依次加入镁粉50.4g(2.1mol)，甲基叔丁基醚和乙醚混合溶剂640ml及催化量的碘，搅拌下先滴入60～80ml含有对氯氯苄322g(2mol)的无水甲基叔丁基醚的溶液(共400ml)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至40℃左右，继续递加余下溶液，保持40～50℃，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。缩合反应：上述体系降至室温，搅拌下直接滴加环氧氯丙烷185g(2mol)的无水甲基叔丁基醚400ml的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。将反应液移至含1.5L水与浓硫酸60ml的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130～140℃/3mmHg的馏份，得无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)，收率49.8％，HPLC纯度61.89％。对比实施例3(采用单独的四氢呋喃作溶剂)：格氏反应：在干燥反应瓶中，室温下依次加入镁粉50.4g(2.1mol)，无水四氢呋喃640ml及催化量的碘，搅拌下先滴入60～80ml含有对氯氯苄322g(2mol)的无水四氢呋喃的溶液(共0.4L)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至40℃左右，继续递加余下溶液，保持40～50℃，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷185g(2mol)的无水四氢呋喃400ml的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。将反应液移至含1.5L水与浓硫酸60ml的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用乙醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp155～160℃/3mmHg的馏份，得白色固体，基本全为副产物，收率5.0％，HPLC纯度1.64％。相应的结果见下表：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>